00年，董潔在中央電視臺的春節晚會上，與謝霆鋒牽手出演歌曲《今生共相伴》，擔任女主角新娘的她逐漸受到多方關注，不少電視臺紛紛邀請她做表演嘉賓；7月初，剛參加完駐港部隊三周年的慶典的董潔回到大連后，參加了電影《幸福時光》選聘女主角的最后一輪試戲活動，她在最后后三名的候選者中脫穎而出，成為此次五萬名參聘者中"幸福到最后"的女孩，由此她正式從一位舞蹈演員轉型成為演員，步入娛樂圈；同年12月31日，董潔的處女作電影《幸福時光》上映，她在片中飾演孤苦無依的盲女吳穎，并憑借該角色獲得第7屆中國電影華表獎電影新人獎及第47屆西班牙巴利亞多利德國際電影節最佳女演員獎，同時，她還提名第2屆華語電影傳媒大獎最佳女演員。 2001年，搭檔劉燁主演愛情電影《天上的戀人》，董潔在劇中飾演啞女蔡玉珍，該片于2006年6月10日在日本上映。 2002年8月6日，由她主演的青春偶像劇《白領公寓》首播，她在劇中飾演了青春洋溢、清新脫俗的舞蹈老師任飛兒。 2003年，董潔正式簽約香港澤東電影公司，成為王家衛旗下的藝人；3月20日，與陳坤領銜主演的民國愛情劇《金粉世家》在央視八套首播，她在劇中飾演性格外柔內剛，向往自立的寒門的書香之女冷清秋，而該劇在播出后奪得央視年度收視冠軍，董潔也憑借該劇獲得第3屆中國電視藝術雙十佳十佳演員，并開始在影視領域嶄露頭角；12月1日，與張智霖、林心如合作主演的古裝愛情劇《飛刀又見飛刀》首播，她在劇中飾演刁蠻任性的富家千金方可可；同年，她還與梁朝偉、楊千嬅共同主演了愛情片《地下鐵》，其在劇中憑借飾演的董玲一角提名第27屆大眾電影百花獎最佳女演員。 2004年9月28日，與梁朝偉、鞏俐、王菲等合作主演的劇情片《2046》上映，董潔在片中飾演活潑好動、清純勇敢的旅店老板小女兒王潔雯；12月18日，其主演的情感偶像劇《三重門》播出；同年，她主演的愛情影片《最后的愛，最初的愛》在日本上映，其在片中飾演充滿著青春朝氣和驛動激情的大學生方琳。 2005年3月2日，與車仁表領銜主演的都市情感劇《天若有情》播出，她在劇中飾演了天真純情、敏感多思的美麗女孩展顏；4月21日，其主演的民國劇《早春二月》首播，她在劇中飾演了渴望自由戀愛、敢愛敢恨的陶嵐。 2006年1月29日，與潘粵明共同主演的年代劇《紅衣坊》在央視一套首播，董潔在劇中飾演單純可愛的日本女孩川上洋子 [27] ；隨后，繼續主演愛情劇《天若有情2》 ；7月27日，與甄子丹、謝霆鋒合作主演的動作片《龍虎門》上映，她在片中飾演黑幫老大馬坤的掌上明珠馬小靈；同年，她還在數字電影《唐布拉之戀》中擔任女主角，飾演了一位援疆的牧區醫生。 2007年5月5日，與何潤東合作主演的古裝劇《梁山伯與祝英臺》播出，董潔在劇中飾演了才華橫溢、有自己的主見和思想的祝家莊小姐祝英臺 [31] 。 2008年3月21日，其領銜主演的年代愛情劇《還君明珠》首播，她在劇中飾演了一個命運多舛的女子金明珠；5月14日，與陳小春合作主演的年代傳奇劇《精武陳真》播出，董潔在劇中飾演文武雙全、不卑不亢的館館主的女兒方志欣。 2010年7月9日，董潔配音的動畫電影《長江7號愛地球》全國上映，她在片中為袁老師的動畫人物配音。 2011年2月2日，董潔登上央視兔年春晚的舞臺，并與韓庚、殷桃、竇驍、周冬雨共同演唱開場歌舞《回家過年》；2月10日，與鄧超合作主演的愛情劇《你是我兄弟》上星播出，其在劇中飾演善良溫順、純潔美麗的花蕾蕾，這是其產后復出的第一部作品；6月15日，她其與眾多藝人共同出演了中國共產黨建黨90周年獻禮片《建黨偉業》，并在片中飾演了儀態萬方、溫文爾雅的宋慶齡；6月29日，其領銜主演的劇情片《秋之白華》上映，她在片中飾演瞿秋白妻子楊之華；8月6日，主演的古裝武俠劇《新萍蹤俠影》首播，董潔在劇中飾演了散花女俠云蕾；12月21日，其領銜主演的年代情感劇《請你原諒我》上星播出，她在劇中飾演了倔強叛逆的漂亮女知青梅果；同年，她憑借多部影視作品獲得優酷影視指數盛典年度最受歡迎女演員獎。 2014年5月31日，其領銜主演的古裝愛情劇《美人如畫》上星播出，她在劇中飾演了命途多舛的繡娘江嘉沅；6月23日，董潔主演的都市青春勵志劇《相愛十年》登錄湖南衛視，她在劇中飾演清純可愛的韓靈，并為該劇配唱插曲《愛的箴言》；10月15日，推出單曲《那時的我們》；同年，她還推出音樂電影《我愛的我》。 2015年5月3日，參演的都市家庭輕喜劇《虎媽貓爸》首播，她在劇中飾演溫柔不強勢的單親媽媽唐琳，而董潔憑借該劇獲得國劇盛典年度觀眾最喜愛女配角，同時還提名第22屆上海電視節白玉蘭獎最佳女配角；同年，她還拍攝年代劇《花開如夢》，并在劇中一人分飾兩角，分別飾演了離經叛道的典型上海小女孩嫻和思想上進的新時代好青年芝。 2016年，主演電視劇《花開如夢》殺青；同年4月，攜兒子頂頂一同參加明星育兒觀察類真人秀節目《媽媽是超人第一季》；6月，拍攝都市懸疑劇《安娜的愛人》，董潔在劇中飾演了大家閨秀鄭慧珠；8月，與周迅、霍建華合作主演的古裝宮斗劇《如懿傳》開機拍攝，她在劇中飾演端莊溫婉、古板恭儉的孝賢純皇后富察·瑯嬅；12月30日，搭檔張亮主演的愛情片《爸爸的3次婚禮》全國上映，她在片中飾演了嘴硬心軟的錢小瓊。 2017年2月21日，由她主演的年代劇《南京愛情》首播，其在劇中飾演有著高潔品格和堅韌情懷的林語慧；5月11日，友情出演的年代劇《白鹿原》播出；同年，她還領銜主演愛情劇《云水謠》，其在劇中飾演家庭優越而又專情的富家小姐王碧云。同年10月，主演電視劇《幸福一家人》開機。 2018年3月27日，三國題材權謀古裝劇《三國機密之潛龍在淵》在騰訊視頻上線，董潔在劇中飾演身懷絕技卻性情冰冷堅毅的唐瑛。10月25日，與楊爍，許齡月等人主演了都市勵志劇《異鄉人》，劇中飾演了葉薇。00年，董潔在中央電視臺的春節晚會上，與謝霆鋒牽手出演歌曲《今生共相伴》，擔任女主角新娘的她逐漸受到多方關注，不少電視臺紛紛邀請她做表演嘉賓；7月初，剛參加完駐港部隊三周年的慶典的董潔回到大連后，參加了電影《幸福時光》選聘女主角的最后一輪試戲活動，她在最后后三名的候選者中脫穎而出，成為此次五萬名參聘者中"幸福到最后"的女孩，由此她正式從一位舞蹈演員轉型成為演員，步入娛樂圈；同年12月31日，董潔的處女作電影《幸福時光》上映，她在片中飾演孤苦無依的盲女吳穎，并憑借該角色獲得第7屆中國電影華表獎電影新人獎及第47屆西班牙巴利亞多利德國際電影節最佳女演員獎，同時，她還提名第2屆華語電影傳媒大獎最佳女演員。 2001年，搭檔劉燁主演愛情電影《天上的戀人》，董潔在劇中飾演啞女蔡玉珍，該片于2006年6月10日在日本上映。 2002年8月6日，由她主演的青春偶像劇《白領公寓》首播，她在劇中飾演了青春洋溢、清新脫俗的舞蹈老師任飛兒。 2003年，董潔正式簽約香港澤東電影公司，成為王家衛旗下的藝人；3月20日，與陳坤領銜主演的民國愛情劇《金粉世家》在央視八套首播，她在劇中飾演性格外柔內剛，向往自立的寒門的書香之女冷清秋，而該劇在播出后奪得央視年度收視冠軍，董潔也憑借該劇獲得第3屆中國電視藝術雙十佳十佳演員，并開始在影視領域嶄露頭角；12月1日，與張智霖、林心如合作主演的古裝愛情劇《飛刀又見飛刀》首播，她在劇中飾演刁蠻任性的富家千金方可可；同年，她還與梁朝偉、楊千嬅共同主演了愛情片《地下鐵》，其在劇中憑借飾演的董玲一角提名第27屆大眾電影百花獎最佳女演員。 2004年9月28日，與梁朝偉、鞏俐、王菲等合作主演的劇情片《2046》上映，董潔在片中飾演活潑好動、清純勇敢的旅店老板小女兒王潔雯；12月18日，其主演的情感偶像劇《三重門》播出 [22] ；同年，她主演的愛情影片《最后的愛，最初的愛》在日本上映，其在片中飾演充滿著青春朝氣和驛動激情的大學生方琳。 2005年3月2日，與車仁表領銜主演的都市情感劇《天若有情》播出，她在劇中飾演了天真純情、敏感多思的美麗女孩展顏；4月21日，其主演的民國劇《早春二月》首播，她在劇中飾演了渴望自由戀愛、敢愛敢恨的陶嵐。 2006年1月29日，與潘粵明共同主演的年代劇《紅衣坊》在央視一套首播，董潔在劇中飾演單純可愛的日本女孩川上洋子；隨后，繼續主演愛情劇《天若有情2》；7月27日，與甄子丹、謝霆鋒合作主演的動作片《龍虎門》上映，她在片中飾演黑幫老大馬坤的掌上明珠馬小靈；同年，她還在數字電影《唐布拉之戀》中擔任女主角，飾演了一位援疆的牧區醫生。 2007年5月5日，與何潤東合作主演的古裝劇《梁山伯與祝英臺》播出，董潔在劇中飾演了才華橫溢、有自己的主見和思想的祝家莊小姐祝英臺。 2008年3月21日，其領銜主演的年代愛情劇《還君明珠》首播，她在劇中飾演了一個命運多舛的女子金明珠；5月14日，與陳小春合作主演的年代傳奇劇《精武陳真》播出，董潔在劇中飾演文武雙全、不卑不亢的館館主的女兒方志欣。 2010年7月9日，董潔配音的動畫電影《長江7號愛地球》全國上映，她在片中為袁老師的動畫人物配音。 2011年2月2日，董潔登上央視兔年春晚的舞臺，并與韓庚、殷桃、竇驍、周冬雨共同演唱開場歌舞《回家過年》；2月10日，與鄧超合作主演的愛情劇《你是我兄弟》上星播出，其在劇中飾演善良溫順、純潔美麗的花蕾蕾，這是其產后復出的第一部作品；6月15日，她其與眾多藝人共同出演了中國共產黨建黨90周年獻禮片《建黨偉業》，并在片中飾演了儀態萬方、溫文爾雅的宋慶齡；6月29日，其領銜主演的劇情片《秋之白華》上映，她在片中飾演瞿秋白妻子楊之華；8月6日，主演的古裝武俠劇《新萍蹤俠影》首播，董潔在劇中飾演了散花女俠云蕾；12月21日，其領銜主演的年代情感劇《請你原諒我》上星播出，她在劇中飾演了倔強叛逆的漂亮女知青梅果；同年，她憑借多部影視作品獲得優酷影視指數盛典年度最受歡迎女演員獎。 2014年5月31日，其領銜主演的古裝愛情劇《美人如畫》上星播出，她在劇中飾演了命途多舛的繡娘江嘉沅；6月23日，董潔主演的都市青春勵志劇《相愛十年》登錄湖南衛視，她在劇中飾演清純可愛的韓靈，并為該劇配唱插曲《愛的箴言》；10月15日，推出單曲《那時的我們》；同年，她還推出音樂電影《我愛的我》。 2015年5月3日，參演的都市家庭輕喜劇《虎媽貓爸》首播，她在劇中飾演溫柔不強勢的單親媽媽唐琳，而董潔憑借該劇獲得國劇盛典年度觀眾最喜愛女配角，同時還提名第22屆上海電視節白玉蘭獎最佳女配角；同年，她還拍攝年代劇《花開如夢》，并在劇中一人分飾兩角，分別飾演了離經叛道的典型上海小女孩嫻和思想上進的新時代好青年芝。 2016年，主演電視劇《花開如夢》殺青；同年4月，攜兒子頂頂一同參加明星育兒觀察類真人秀節目《媽媽是超人第一季》；6月，拍攝都市懸疑劇《安娜的愛人》，董潔在劇中飾演了大家閨秀鄭慧珠；8月，與周迅、霍建華合作主演的古裝宮斗劇《如懿傳》開機拍攝，她在劇中飾演端莊溫婉、古板恭儉的孝賢純皇后富察·瑯嬅；12月30日，搭檔張亮主演的愛情片《爸爸的3次婚禮》全國上映，她在片中飾演了嘴硬心軟的錢小瓊。 2017年2月21日，由她主演的年代劇《南京愛情》首播，其在劇中飾演有著高潔品格和堅韌情懷的林語慧；5月11日，友情出演的年代劇《白鹿原》播出；同年，她還領銜主演愛情劇《云水謠》，其在劇中飾演家庭優越而又專情的富家小姐王碧云。同年10月，主演電視劇《幸福一家人》開機。 2018年3月27日，三國題材權謀古裝劇《三國機密之潛龍在淵》在騰訊視頻上線，董潔在劇中飾演身懷絕技卻性情冰冷堅毅的唐瑛。10月25日，與楊爍，許齡月等人主演了都市勵志劇《異鄉人》，劇中飾演了葉薇。